科学家研发新型 DNA 显微镜，可“从内到外”绘制生命 3D 图

本站 3 月 31 日消息，在基因研究领域，科学家们一直渴望能够深入生物体内部，精准地观察每一个基因的位置与活动。如今，美国芝加哥大学的研究团队成功开发出一种名为“体积 DNA 显微镜”的革命性成像技术，为这一目标的实现迈出了关键一步。

据本站了解，传统基因测序技术虽然能够揭示样本中遗传物质的序列信息，但无法确定特定基因序列在样本中的具体位置，以及它们与周围基因和分子的相互关系。芝加哥大学的研究人员针对这一局限性，开发出了一种能够同时捕捉遗传物质的身份和位置的新技术。通过给单个 DNA 或 RNA 分子添加标签，并追踪相邻标签之间的相互作用，研究人员构建了一个反映基因空间排列的分子网络，从而生成了三维的基因活动图谱。这种体积 DNA 显微镜技术能够从内到外、精确到单个细胞水平，生成整个生物体的详细三维图像。

在这一领域的研究中，芝加哥大学医学与分子工程助理教授约书亚・温斯坦博士已经投入了超过十年的时间，得到了美国国立卫生研究院和国家科学基金会的支持。在最近发表于《自然生物技术》杂志的一项研究中，温斯坦博士与博士后研究员 Nianchao Qian 利用该技术成功绘制出了斑马鱼胚胎的完整三维 DNA 图谱。斑马鱼胚胎作为一种广泛用于研究发育和神经系统模型的生物，其基因图谱的绘制为相关研究提供了全新的视角。

“这是一种前所未有的生物学视角，能够从生物样本内部看到这样的景象令人振奋。”温斯坦博士表示。

与传统依赖光线或透镜的显微镜不同，DNA 显微镜通过计算分子之间的相互作用来生成图像，为三维可视化遗传物质提供了一种全新方法。首先，研究人员将一种名为独特分子标识符（UMIs）的短 DNA 序列标签添加到细胞中，这些标签附着在 DNA 和 RNA 分子上并开始自我复制，引发化学反应，生成独特的序列，即独特事件标识符（UEIs）。正是这些配对关系帮助确定了每个遗传分子的位置。距离较近的 UMI 配对相互作用更频繁，产生的 UEIs 也更多，而距离较远的配对则相反。在对 DNA 和 RNA 进行测序后，计算模型通过分析 UMI 标签之间的物理连接，重建它们的原始位置，从而生成基因表达的空间图谱。

温斯坦博士将这一技术比作利用手机之间的信号交互来确定城市中人们的位置。知道每个人的手机号码或 IP 地址，类似于知道一个分子的遗传序列，但如果能加上他们与附近其他手机的相互作用，就能推算出他们的位置。他指出：“我们可以用这种方法来定位手机和人，那么为什么不能用它来定位分子和细胞呢？这完全颠覆了成像的概念。我们不再依赖光学设备来照亮样本，而是利用生化反应和 DNA 在分子之间形成一个庞大的网络，并编码它们之间的距离。”

DNA 显微镜技术不依赖于对样本基因组或形状的预先了解，因此在理解独特、未知环境中的基因表达方面具有巨大潜力。例如，肿瘤会产生大量新的基因突变，该工具能够绘制出肿瘤微环境及其与免疫系统的相互作用。免疫细胞之间的相互作用以及对病原体的响应具有特定的环境依赖性，DNA 显微镜有助于揭示这些基因机制。这些应用反过来可以指导更精准的癌症免疫疗法或定制个性化疫苗。

“这是能够全面了解淋巴系统或肿瘤组织中独特细胞群的关键基础。”温斯坦博士说，“此前一直存在一个重大的技术空白，阻碍了我们对独特组织的理解，而我们正在努力填补这一空白。”